بعد سقوط الدولة العباسية سيطر المنغول على المنطقة وكان حكام الخانات على العموم متسامحين مع المسيحيين وذلك لكون زوجاتهم مسيحيات. غير أن الوضع اختلف بمجيء تيمور لنك، حيث قام الأخير بعدة حملات استهدفت المسيحيين في بلاد فارس وبلاد ووسط العراق فقتل العديدون واعتنق آخرون الإسلام ما أدى إلى انقراض المسيحية السريانية في تلك المناطق، وانتقلت أعداد أخرى منهم من المراكز الحضرية إلى البلدات والقرى النائية في سهل نينوى وجبال أورميا وحكاري وطور عابدين. كما أدت سيطرة قبائل تركية كالخروف الأسود والخروف الأبيض على شمالي بلاد الرافدين وإقامة عدة إمارات بالموصل وماردين إلى تأخر تلك المناطق وانعدام الأمن بها.
وبحلول القرن السادس عشر أتم العثمانيون سيطرتهم على المنطقة وبالرغم من عدم الأعتراف بكنيسة المشرق والكنيسة السريانية الأرثوذكسية كملل رسمية إلا أنهم غالبا ما مثلوا في الباب العالي عن طريق الأرمن الذين حازوا على هذا الحق. واستمر هذا الوضع حتى أواخر القرن التاسع عشر عندما تم الاعتراف بكل من الكنيسة الكلدانية والسريان الأرثوذكس كملل رسمية.
أدت الخلافات على وراثة كرسي بطركية كنيسة المشرق إلى انفصال الراهب يوحنا سولاقا من كنيسة المشرق سنة 1552 بدعم من اتصالاته بالكاثوليك البرتغاليين في الهند وتبعه عدد كبير من الرهبان فكون كنيسة جديدة أطلق عليها بابا روما تسمية الكنيسة الكلدانية الكاثوليكية لتفريقها من كنيسة المشرق. أدى هذا الانقسام إلى انتشار المذهب الكلداني بين سكان المدن في الموصل وسعرت وآمد وسبسطية وغيرها، بينما اقتصر وجود كنيسة المشرق على المناطق الجبلية في حكاري وأورميا وارتبط لقب البطريركية فيها بعائلة شيمون منذ القرن الثامن عشر وحتى أنتخاب مار دنخا الرابع خنانيا سنة 1976. كما أدى نشاط اليسوعيون بين السريان الغربيين إلى تحويل عدد منهم إلى الكاثوليكية خلال القرن الثامن عشر فانشقت بذلك الكنيسة السريانية الكاثوليكية عن الكنيسة السريانية الأرثوذكسية وأصبح ميخائيل الثالث جروة أول بطريرك لها سنة 1783 وانتقل إلى لبنان حيث أسس دير الشرفة الذي أصبح مركزا له.
تمتع آشوريو المناطق الجبلية في حكاري بجنوب شرق تركيا حاليا بحكم شبه مستقل بقيادة بطاركتهم المنحدرين من عائلة شمعون. وغالبا ما تبعوا اسميا الإمارات الكردية أو الدولة العثمانية. غير أن الكلدان والسريان الذين قطنوا سهل نينوى وطور عبدي كانوا عرضة لهجمات عديدة من قبل الأمراء الأكراد. ولعل أخطر تلك الهجمات حدثت عند انشغال العثمانيين بمحاربة محمد علي في سوريا فقام أمير سوران محمد الراوندوزي بمهاجمة ولاية الموصل فلم يستطع واليها مقارعته فتمكن من ضم عقرة والعمادية إلى إمارته وقتل سكانها المسيحيين، كما هاجم قرى شمال سهل نينوى كألقوش وتلكيف وتللسقف وغيرها سنة 1828. وبعد أن قضى على إمارة اليزيديين في سنجار هاجم قرى طور عابدين سنة 1834 ودمر العديد منها،[58] غير أن العثمانيون سرعان ما اسقطوا هذه الإمارة بعد أن بدأت تهدد المدن الكبرى كالموصل وحلب. كما تكرر الأمر سنة 1843 عندما هاجم بدر خان أمير بهدان قرى الآشوريين في حكاري وبرواري بعد أن رفضوا دعمه في الهجوم على العمادية وقام بمذابح ذهب ضحيتها عشرات الآلاف ولم تتدخل الدولة العثمانية إلا بعد إلحاح من بريطانيا وفرنسا