المصدر: nature.com - Credit: EYE OF SCIENCE/SPL
العلاجات الجينية لمرض الخلايا المنجلية تأتي مع الأمل والتحديات (الجزء 1 من 2) – ترجمة* محمد جواد آل السيد ناصر الخضراوي
Gene therapies for sickle cell disease come with hope and challenges
(Erin Garcia Jesus – بقلم: إيرين غارسيا دي خيسوس)
ملخص المقالة:
رغم أن جيناتنا تسبب العديد من الأمراض، الا أنها تحمل أيضا علاجات محتملة عن طريق استبدال الجينات المفقودة أو التالفة أو تعطيلها أو إصلاحها – وبالتالي علاج المرضى. واليوم وبعد ما يقرب من 75 عاما، يقوم الباحثون بتطوير علاجات جينية لعلاج مرض الخلايا المنجلية الوراثي، وهو اضطراب وراثي يسبب ألما شديدا وموهنًا، ينتج عن تغيير في بروتين رئيسي في الهيموغلوبين الذي يساعد على نقل الأكسجين في خلايا الدم الحمراء ويسمح بأن تكون خلايا الدم الحمراء مرنة ومرنة للغاية، وتنزلق عبر الأوعية الدموية بسهولة. وتحدث طفرة في جين وحدة الهيموغلوبين الفرعية بيتا، تجعل كومة الهيموغلوبين في سلاسل طويلة داخل خلايا الدم، مما يمنحها شكلا منجليا غير مرن، ويسبب تعثر خلايا الدم الحمراء القاسية داخل الأوعية الدموية، مما يمنع تدفق الدم. وعلى الرغم من تحديات العلاج الجيني، يعتقد العديد من الباحثين أن الخلايا المنجلية هدف جيد لأن المسارات الجزيئية مفهومة جيدا ومباشرة. وعلاوة على ذلك، لا تحتاج كل نسخة من الجين إلى إصلاح ليكون لها تأثير.
المقالة
طبيبة الأطفال إيريكا إسريك تناقش علاجات الخلايا المنجلية الحالية وتجربة سريرية مستمرة
من الواضح اليوم أن جيناتنا لا تسبب العديد من الأمراض فحسب، بل تحمل أيضا علاجات محتملة. ولكن لم يكن هذا هو الحال دائما. ولم يكن قبل عام 1949 حين عثر العلماء لأول مرة على الجاني الجزيئي للمرض – جذوره في الشفرة الوراثية. والمرض هو اضطراب الدم المعروف باسم مرض الخلايا المنجلية، وهو اضطراب وراثي يسبب ألما شديدا وموهنا. والآن، بعد ما يقرب من 75 عاما، يقوم الباحثون بتطوير علاجات جينية لعلاجه.

تتحدث الدكتورة إيريكا إسريك (أقصى اليمين) مع مريضة في تجربة العلاج الجيني لمرض الخلايا المنجلية، هيلين أوبادو، وعائلتها في عام 2019. المصدر: هيلاري سويفت / نيويورك تايمز.
ينتج مرض الخلايا المنجلية عن تغيير في بروتين رئيسي في الهيموغلوبين، مما يساعد على نقل الأكسجين في خلايا الدم الحمراء. وتقول طبيبة الأطفال إيريكا إسريك: “يسمح الهيموغلوبين عادة بأن تكون خلايا الدم الحمراء مرنة ومرنة للغاية، وتنزلق وتنزلق عبر الأوعية الدموية بسهولة”. لكن طفرة في جين واحد، جين وحدة الهيموغلوبين الفرعية بيتا [١] (Hemoglobin Subunit Beta (HBB)) [جين ترميز البروتين]، تجعل كومة الهيموغلوبين في سلاسل طويلة داخل خلايا الدم، مما يمنحها شكلا منجليا غير مرن. وبدلا من أن تكون “اسفنجية”، تتعثر خلايا الدم الحمراء القاسية داخل الأوعية الدموية، مما يمنع تدفق الدم.
وتؤثر الخلايا المنجلية على الملايين من الناس في جميع أنحاء العالم، وخاصة أولئك الذين يأتي أسلافهم من أفريقيا جنوب الصحراء الكبرى وأجزاء من الشرق الأوسط وجنوب شرق آسيا. وفي الولايات المتحدة، على سبيل المثال، يعيش ما يقرب من 100000 شخص مع المرض، معظمهم من السود أو اللاتينيين. ويعاني الأشخاص المصابون بمرض الخلايا المنجلية من قصر متوسط أعمارهم المتوقعة، ويعيشون فقط الى أواخر الأربعينيات من العمر في المتوسط، ويرجع ذلك في جزء كبير منه إلى السكتات الدماغية أو تلف الأعضاء بسبب انسداد الأوعية الدموية. وتحاول الدكتورة إسريك، من مستشفى بوسطن للأطفال وكلية الطب بجامعة هارفارد، وآخرون مكافحة المرض من خلال العلاج الجيني.
وتسعى العلاجات الجينية إلى التلاعب بمعلومات الحياة ذاتها عن طريق استبدال الجينات المفقودة أو التالفة أو تعطيلها أو إصلاحها – وبالتالي علاج المرضى. لكن الرحلة إلى حفنة من العلاجات الجينية المعتمدة اليوم، بما في ذلك أمراض مثل متلازمة نقص المناعة المشتركة الشديدة (Severe Combined Immunodeficiency Syndrome (SCID))، وبعض سرطانات الدم والضمور العضلي الشوكي، كانت صخرية. ولم تكن التجارب السريرية المبكرة في التسعينيات فعالة، وجلب العقد الأول من القرن الحادي والعشرين عواقب غير مقصودة ومميتة في بعض الأحيان، بما في ذلك مرض يشبه سرطان الدم.
وعلى الرغم من تحديات العلاج الجيني، يعتقد العديد من الباحثين أن الخلايا المنجلية هدف جيد لأن المسارات الجزيئية مفهومة جيدا ومباشرة. وعلاوة على ذلك، لا تحتاج كل نسخة من الجين إلى إصلاح ليكون لها تأثير (الأفراد الذين يرثون الجين المتحور من أحد الوالدين فقط، على سبيل المثال، لا يصابون بمرض الخلايا المنجلية).
وتشارك الدكتورة إسريك في قيادة تجربة سريرية لاختبار العلاج الجيني الذي يحاول تشجيع الجسم على صنع المزيد من نوع صحي من الهيموغلوبين الذي تنتجه الأجنة والرضع الصغار – ولكن ليس البالغين – يسمى الهيموغلوبين الجنيني. ويتم تسليم الحمض النووي لصنع سلسلة قصيرة من المواد الوراثية تسمى الحمض النووي الريبي الصغير (microRNA) بواسطة فيروس إلى خلايا من نخاع عظم المريض.
ويقوم الفيروس، المسمى ناقل الأمراض، بإدخال الحمض النووي بشكل دائم في المخطط الجيني للخلية. ثم يتداخل الحمض النووي الريبي الصغير مع إنتاج بروتين يمنع صنع الهيموغلوبين الجنيني. وبمجرد حظر هذا البروتين، يتم تشغيل إنتاج الهيموغلوبين الجنيني مرة أخرى. ومثل تشغيل صنبور، يمكن أن يتدفق تيار مستمر من الهيموغلوبين الصحي إلى مجرى الدم، مما يعوض عن الشكل المعطوب.
وقد أظهرت البيانات الأولية الصادرة في يناير 2021 أن العلاج ساعد ستة مرضى بالخلايا المنجلية على صنع الهيموغلوبين الجنيني، وفقا لما ذكرته الدكتورة إسريك وزملاؤها في مجلة نيو إنجلاند الطبية. وأثناء فترة المتابعة، التي تراوحت من عدة أشهر إلى أكثر من عامين، تم تقليل أعراض المرضى أو القضاء عليها. وقام الفريق بتوسيع التجربة لتشمل المزيد من المرضى وإجراء مزيد من الاختبارات للعلاج.

طبيبة الأطفال الدكتورة إيريكا إسريك متحمسة للعلاجات الجينية المحتملة ولكنها حريصة على عدم المبالغة في النتائج المبكرة. تم الحصول على الصورة بإذن من مستشفى بوسطن للأطفال.
ويختبر العلماء طرقا أخرى لمعالجة الخلايا المنجلية عن طريق العلاج الجيني أيضا. وتقوم شركة للتكنولوجيا الحيوية تسمى “بلوبيرد بايو” (bluebird bio) باختبار نهج يقدم نسخة وظيفية من جين وحدة الهيموغلوبين الفرعية بيتا للمرضى. ويستعد فريق آخر لبدء تجربة من شأنها تحرير هذا الجين مباشرة باستخدام كريسبر/كاس9 [٢].
*تمت الترجمة بتصرف
المصدر:
https://www.sciencenews.org/article/...srick-genetics
الهوامش:
[١] يوفر جين وحدة الهيموغلوبين الفرعية بيتا [Hemoglobin Subunit Beta (HBB)] تعليمات لصنع بروتين يسمى بيتا-غلوبين (beta-globin)، وهو مكون (وحدة فرعية) من بروتين أكبر يسمى الهيموغلوبين، والذي يقع داخل خلايا الدم الحمراء. وفي البالغين، يتكون الهيموغلوبين عادة من أربع وحدات فرعية من البروتين: وحدتان فرعيتان من بيتا غلوبين ووحدتان فرعيتان من بروتين يسمى ألفا غلوبين، والذي يتم إنتاجه من جين آخر يسمى الهيموغلوبين الفرعية ألفا (HBA). ترتبط كل وحدة من هذه الوحدات الفرعية البروتينية (مرتبطة) بجزيء يحتوي على الحديد يسمى الهيم (heme)؛ يحتوي على جزيء حديدي في مركزه يمكن أن يرتبط بجزيء أكسجين واحد. يرتبط الهيموجلوبين داخل خلايا الدم الحمراء بجزيئات الأكسجين في الرئتين. ثم تنتقل هذه الخلايا عبر مجرى الدم وتنقل الأكسجين إلى الأنسجة في جميع أنحاء الجسم. المصدر: https://medlineplus.gov/genetics/gene/hbb/
[٢] كريسبر-كاس9 هي تقنية فريدة تمكن علماء الوراثة والباحثين الطبيين من تحرير أجزاء من الجينوم عن طريق إزالة أو إضافة أو تغيير أجزاء من تسلسل الحمض النووي. إنها حاليا الطريقة الأبسط والأكثر تنوعا ودقة للتلاعب الجيني، وبالتالي فهي تسبب ضجة في عالم العلوم. يتكون نظام كريسبر-كاس9 من جزيئين رئيسيين يدخلان تغييرا (طفرة) في الحمض النووي. وهي:
  • إنزيم يسمى (Cas9) يعمل كزوج من “المقص الجزيئي” الذي يمكنه قطع شقي الحمض النووي في موقع معين في الجينوم بحيث يمكن بعد ذلك إضافة أجزاء من الحمض النووي أو إزالتها.
  • قطعة من الحمض النووي الريبي يسمى دليل الحمض النووي الريبي (gRNA). يتكون هذا من قطعة صغيرة من تسلسل الحمض النووي الريبي المصمم مسبقا (طوله حوالي 20 قاعدة) تقع داخل سقالة الحمض النووي الريبي الأطول. يرتبط جزء السقالة بالحمض النووي والتسلسل المصمم مسبقا “يوجه” (Cas9) إلى الجزء الأيمن من الجينوم. هذا يضمن أن إنزيم (Cas9) يقطع عند النقطة الصحيحة في الجينوم.
  • تم تصميم الحمض النووي الريبي الدليلي للعثور على تسلسل محدد في الحمض النووي والربط به. هل يحتوي الدليل الحمض النووي الريبي على قواعد الحمض النووي الريبي؟ هل هذا مكمل؟ إلى تسلسل الحمض النووي المستهدف في الجينوم. هذا يعني أنه، على الأقل من الناحية النظرية، لن يرتبط الحمض النووي الريبي المرشد إلا بالتسلسل المستهدف ولا توجد مناطق أخرى من الجينوم.
  • يتبع (Cas9) دليل الحمض النووي الريبي إلى نفس الموقع في تسلسل الحمض النووي ويقوم بقطع كلا خيوط الحمض النووي.
  • في هذه المرحلة تدرك الخلية أن الحمض النووي تالف ويحاول إصلاحه.

المصدر: https://www.yourgenome.org/facts/what-is-crispr-cas9
[٣] التطعيم مقابل مرض المضيف (GvHD) هو حالة قد تحدث بعد عملية زرع خيفي [تشير الى أنسجة أو خلايا غير متشابهة وراثيا وبالتالي غير متوافقة مناعيا، او تتعلق بها، او تتضمنها، على الرغم من أنها من أفراد من نفس النوع]. في التطعيم مقابل مرض المضيف، ينظر نخاع العظام المتبرع به أو الخلايا الجذعية للدم المحيطي إلى جسم المتلقي على أنه غريب، وتهاجم الخلايا / نخاع العظام المتبرع به الجسم. هناك نوعان من أشكال التطعيم مقابل مرض المضيف:
  • التطعيم الحاد مقابل مرض المضيف (aGvHD).
  • التطعيم المزمن مقابل مرض المضيف (cGvHD).

بصفتك متلقي زرع خيف، قد تواجه أيا من أشكال التطعيم مقابل مرض المضيف، كلا الشكلين، أو لا.
المصدر: https://my.clevelandclinic.org/healt...row-transplant

المهندس محمد جواد آل السيد ناصر الخضراوي